WP7 : Thérapies anti-infectieuses individualisées

Le cœur de ce WP est l’optimisation de l’antibiothérapie et repose sur le PHRC IDAST. Parallèlement des axes de recherche complémentaires seront développés.

Vers une antibiothérapie individualisée

Les infections compliquées d’un sepsis et/ou choc septique, particulièrement les pneumonies communautaires et nosocomiales sévères, sont grevées d’une lourde morbi-mortalité. Un traitement antibiotique approprié et précoce reste invariablement l’intervention thérapeutique la plus efficace pour réduire la mortalité. La guérison est d’autant plus probable que les cibles pharmacocinétiques (PK) et pharmacodynamiques (PD) corrélées avec une efficacité maximum de l’antibiotique (ATBX) sont atteintes. Cependant, l’optimisation PK/PD des traitements antibiotiques chez les patients de réanimation reste un défi complexe.

Les paramètres critiques pour l’optimisation de l’antibiothérapie sont ses effets antibactériens sur la(les) bactérie(s) infectante(s), en d’autres termes ses propriétés pharmacodynamiques PD (CMI concentration minimale inhibitrice) et ses propriétés pharmacocinétiques PK de l’antibiotique chez l’individu infecté en termes de dose et intervalle de temps entre les doses. Un problème majeur est l’identification du pathogène (ID) en cause et l’obtention des résultats des tests de sensibilité (AST) aux antibiotiques qui permettent le choix du traitement le plus approprié. Les techniques microbiologiques conventionnelles ne permettent typiquement cette identification des bactéries causales et leurs sensibilités aux antibiotiques qu’après 2-3 jours au mieux. Le traitement antibiotique initial est donc par nature empirique, souvent inapproprié en terme de spectre et de dosage. De plus, la matérialisation phénotypique des sensibilités Sensible/Résistant ne permet pas d’optimiser la dose au couple hôte-agent pathogène. Chez les patients de réanimation, les principaux paramètres pharmacocinétiques, essentiellement le volume de distribution (Vd) et la clairance (CL), sont profondément modifiés. Un traitement antibiotique ne tenant pas compte de ces modifications pharmacocinétiques risque de conduire à une exposition à l’antibiotique sous-optimale et un échec thérapeutique.

Des techniques microbiologiques nouvelles non-conventionnelles innovantes (bioMérieux – Specific Diagnostics RevealTM AST system) permettent une identification rapide des pathogènes responsables en 1-2 heures, et de leurs sensibilités (CMI) aux antibiotiques en 8- 12 heures suivant la culture positive. L’identification rapide du(des) pathogène(s) et de leurs sensibilités, matérialisées par les CMI, pourrait significativement influencer les traitements antibiotiques initiaux, et couplée au monitoring des concentrations plasmatiques de ces antibiotiques, devraient permettre une optimisation précoce, et personnalisée au couple hôte-agent pathogène, des traitements antibiotiques et de leurs posologies, en atteignant les cibles PK/PD optimales. Ces techniques ne sont pas utilisées en pratique courante et leur intérêt doit donc être testé. C’est l’objet du PHRC-18-0450 IDAST "Personalized optimization of antibiotic therapy in pulmonary sepsis critically ill patients through application of rapid microbiological diagnostic technologies and pharmacokinetic/pharmacodynamic modeling" ou "Optimisation personnalisée du traitement antibiotique des patients présentant un sepsis pulmonaire par l'utilisation combinée de test rapide d'identification bactérienne et de son antibiogramme, et de modélisation pharmacocinétique /pharmacodynamique", qui constitue la base du WP7. Dans ce PHRC les techniques microbiologiques non-conventionnelles innovantes, associées au monitorage prospectif des concentrations plasmatiques des antibiotiques avec ajustement en temps réel des posologies (Groupe "IDAST"), seront comparées aux méthodes conventionnelles usuelles (Groupe "Conventionnel"). Les objectifs sont d’évaluer si ces méthodes permettent une identification plus précoce des pathogènes et de leurs sensibilités aux antibiotiques, une optimisation précoce et personnalisée des traitements antibiotiques et de leurs posologies, et enfin une amélioration du pronostic par diminution des échecs thérapeutiques chez les patients présentant une infection pulmonaire sévère compliquée d’un sepsis et/ou d’un choc septique admis en réanimation.

En complément, il est prévu de comparer différentes méthodes/techniques microbiologiques nouvelles non-conventionnelles innovantes permettant une identification rapide des pathogènes et de leurs sensibilités (CMI) aux antibiotiques.

Au cours de ce PHRC et dans son prolongement, les relations dose-concentration-effet ou modèles PK/PD seront modélisées par des approches bayésiennes et méthodes de Monte- Carlo pour les différents antibiotiques utilisés au cours de ces études chez les patients de réanimation présentant des infections compliquées de sepsis et/ou choc septique. Ces travaux sont réalisés en collaboration avec l’équipe de Pharmacologie de l’hôpital Cochin (Pr JM Treluyer et Dr N Benanoud). Ces données viendront enrichir la base de données du WP2.

Vers des thérapies complémentaires : filtration des cytokines

Dans les sepsis l’emballement de la réponse inflammatoire peut être néfaste. Une approche envisageable est de filtrer les cytokines dans le sang circulant. Différentes membranes de dialyse retiennent les cytokines avec de profils variables. Elles ont été utilisées pour la dialyse de quelques patients dans les réanimations des hôpitaux Raymond Poincaré et Lariboisière. Les données issues de ces essais doivent être analysées et pourraient servir de base pour le dépôt d’un PHRC sur ce sujet en 2021 porté par le Pr B. Mégarbane.

Quid des sepsis non bactériens ?

Virus et PAH/PAVM/SDRA : Utilisation des méthodes multiplex pour déterminer les virus retrouvés dans les tableaux de PAH/PAVM/SDRA. Ces données permettront d’appréhender la responsabilité des agents viraux dans les tableaux de "sepsis respiratoires" sans étiologie.

Collaborations avec les autres WP

-  MOCORSEP (Leukocytes morphology parameters) et antibiotiques (collaboration avec WP6)
-  Les données du WP7 seront intégrées dans le WP2 et analysées dans le WP8

Calendrier

Le PHRC "IDAST" débutera en janvier 2021 et prendra fin en décembre 2022. Les travaux complémentaires basés sur celui-ci seront réalisés en 2023.

Des résultats préliminaires concernant la filtration des cytokines sont en cours d’analyse. Résultats prévus pour fin décembre 2020. Ils serviront de base pour la soumission d’un PHRC par le Pr B. Mégarbane en 2021.

L’analyse des étiologies des sepsis viraux nosocomiaux est en projet. Un projet plus structuré devrait voir le jour en juin 2021.